One letrozole pill a week quadruples testosterone level

[Alberto86]

Proprietà farmacodinamiche

Inibitore non steroideo dell’aromatasi (inibitore della biosintesi di estrogeni); agente antineoplastico. Effetti farmacodinamiciL’eliminazione dell’effetto proliferativo cellulare mediato da estrogeni è un prerequisito per la successiva risposta tumorale nei casi in cui la crescita del tessuto tumorale dipenda dalla presenza di estrogeni e sia utilizzata la terapia endocrina.
Nelle donne in postmenopausa gli estrogeni derivano principalmente dall’azione dell’enzima aromatasi che converte gli androgeni surrenali - principalmente l’androstenedione ed il testosterone - in estrone ed estradiolo.
La soppressione della biosintesi di estrogeni nei tessuti periferici e nel tessuto neoplastico stesso può pertanto essere ottenuta mediante l’inibizione specifica dell’enzima aromatasi.Il letrozolo è un inibitore non steroideo dell’aromatasi.
Esso inibisce l’enzima aromatasi legandosi competitivamente all’eme del citocromo P450 dell’aromatasi, con conseguente riduzione della biosintesi estrogenica in tutti i tessuti dove è presente.Nelle donne sane in postmenopausa la somministrazione di dosi singole di 0,1, 0,5 e 2,5mg di letrozolo sopprimono i livelli sierici di estrone e di estradiolo rispettivamente del75-78% e del 78% rispetto ai valori iniziali.
La soppressione massima viene raggiunta entro 48-78 h.Nelle pazienti in postmenopausa con carcinoma mammario in fase avanzata somministrazioni giornaliere di 0,1-5 mg sopprimono le concentrazioni plasmaticheFEMARA - RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO 6- basali di estradiolo, estrone ed estrone solfato del 75-95% in tutte le pazienti trattate.
Adosi pari a 0,5 mg e oltre, molti valori di estrone ed estrone solfato risultano inferiori alla soglia di sensibilità della metodica del saggio; il che significa che, a queste dosi, si ottiene una maggiore soppressione della produzione estrogenica. Tale soppressione è stata mantenuta per tutta la durata del trattamento in tutte le pazienti.L'inibizione dell'attività dell'aromatasi da parte del letrozolo è altamente specifica.
Nonè stata rilevata alcuna compromissione della steroidogenesi surrenalica.
Non sono state rilevate alterazioni clinicamente rilevanti delle concentrazioni plasmatiche di cortisolo, aldosterone, 11-deossicortisolo, 17-idrossi-progesterone e ACTH, nonché della attività della renina plasmatica nelle pazienti in postmenopausa trattate alla dose giornaliera di0,1-5 mg di letrozolo.
Il test di stimolazione con ACTH, eseguito dopo 6 e 12 settimanedi trattamento con somministrazioni giornaliere di 0,1 - 0,25 - 0,5 - 1 - 2,5 e 5 mg, nonha documentato alcuna riduzione della produzione di aldosterone o di cortisolo.
Conseguentemente, non è stato necessario somministrare integratori a base di glucocorticoidi e mineralcorticoidi.Non è stata osservata alcuna variazione delle concentrazioni plasmatiche di androgeni(androstenedione e testosterone) in donne sane in postmenopausa dopo un'unica somministrazione di 0,1 - 0,5 e 2,5 mg di letrozolo, nonché delle concentrazioni plasmatiche di androstenedione nelle pazienti in postmenopausa trattate con somministrazioni giornaliere di 0,1-5 mg; questo indica che il blocco della biosintesi di estrogeni non determina accumulo di precursori androgenici.
Né i livelli plasmatici di LH ed FSH, né la funzione tiroidea, valutata in base al TSH ed all’uptake di T3 e T4, vengono influenzati dal letrozolo. Trattamento adiuvanteUno studio multicentrico, in doppio cieco ha randomizzato più di 8000 donne in postmenopausa con carcinoma della mammella in fase precoce dopo intervento chirurgico con recettori positivi ad una delle seguenti opzioni:Opzione 1:A.
tamoxifene per 5 anniB.
Femara per 5 anniC.
tamoxifene per 2 anni seguito da Femara per 3 anniD.
Femara per 2 anni seguito da tamoxifene per 3 anniOpzione 2:A.
tamoxifene per 5 anniB.
Femara per 5 anni I risultati riportati nella Tabella 2 riflettono i dati dei gruppi in monoterapia di ciascuna opzione di randomizzazione e i dati dei due gruppi di terapie sequenziali fino a 30giorni dopo la data dello “switch”.
L’analisi di confronto tra monoterapia e sequenza dei trattamenti ormonali sarà effettuata al raggiungimento del numero di eventi necessario. Le pazienti erano state seguite per un periodo mediano di 26 mesi, il 76% delle pazienti per più di 2 anni ed il 16% delle pazienti (pari a 1252 pazienti) per 5 anni o più. L’obiettivo primario dello studio era la sopravvivenza libera da malattia (DFS), valutata come il tempo tra la randomizzazione ed il primo evento di recidiva della malattia primaria a livello loco-regionale o a distanza (metastasi), sviluppo di carcinoma invasivo controlaterale della mammella, comparsa di un secondo tumore primario inFEMARA - RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO 7- sede diversa dalla mammella o decesso per qualsiasi motivo.
Femara ha ridotto del 19%il rischio di recidiva rispetto a tamoxifene (hazard ratio 0,81; P=0,003). Il tasso di sopravvivenza libera da malattia a 5 anni è stato dell’84,0% per Femara e dell’81,4% per tamoxifene.
Il miglioramento della sopravvivenza libera da malattia con Femara è evidente a 12 mesi e si mantiene per oltre 5 anni. Femara ha inoltre ridotto significativamente il rischio di recidiva rispetto a tamoxifene, sia quando era stata somministrata chemioterapia (hazard ratio 0,72; P=0,018) sia senza chemioterapia(hazard ratio 0,84; P=0,044). Per la sopravvivenza globale, obiettivo secondario dello studio, è stato riportato un totale di 358 decessi (166 nel gruppo Femara e 192 nel gruppo tamoxifene).
Non è stata osservata una differenza significativa tra i trattamenti in termini di sopravvivenza globale (hazard ratio 0,86; P=0,15). La sopravvivenza libera da malattia a distanza(metastasi a distanza), un parametro surrogato per valutare la sopravvivenza globale, è risultata differente sia complessivamente (hazard ratio 0,73; P=0,001) sia nei sottogruppi pre-specificati. Femara ha ridotto significativamente del 17% il rischio di fallimento sistemico rispetto a tamoxifene (hazard ratio 0,83; P=0,02). Tuttavia, sia pure in favore di letrozolo non è stata ottenuta una differenza significativa nel carcinoma mammario controlaterale (hazard ratio 0,61; P=0,09). Un’analisi esploratoria della sopravvivenza libera da malattia sulla base dello stato linfonodale ha mostrato che letrozolo è risultato significativamente superiore a tamoxifene nel ridurreil rischio di recidiva in pazienti con linfonodi positivi (HR 0,71; IC 95% 0,59, 0,85; P=0,0002) mentre nelle pazienti con linfonodi negativi non si è evidenziata una significativa differenza tra i trattamenti (HR 0,98; IC 95% 0,77, 1,25; P=0,89).
Questo ridotto beneficio osservato in pazienti con linfonodi negativi è stato confermato da un’analisi esplorativa di interazione (p=0,03). Le pazienti in trattamento con Femara hanno avuto un minor numero di secondi tumori rispetto a quelle in trattamento con tamoxifene (1,9% vs 2,4%). In particolare l’incidenza del carcinoma dell’endometrio è stata inferiore con Femara rispetto a tamoxifene (0,2% vs 0,4%). I risultati sono stati riassunti nelle Tabelle 2 e 3: Le analisi riassuntive riportate nella Tabella 4 non riportano i due gruppi di terapie sequenziali previsti dall’opzione di randomizzazione 1 e considerano solo i gruppi in monoterapia: Tabella 2 Sopravvivenza libera da malattia e sopravvivenza globale (ITT population) Sopravvivenza libera da malattia
FemaraN="4"003
TamoxifeneN="4"007
Hazard Ratio P1(95 % IC)(endpoint primario)-eventi (definizione da protocollo, totale)Sopravvivenza libera da malattia a distanza (endpoint secondario)Sopravvivenza globale(endpoint secondario)- numero dei decessi (totale)Sopravvivenza libera da malattia
351 428 0,81 (0,70 - 0,93) 0,0030 184 249 0,73 (0,60 - 0,88) 0,0012166 192 0,86 (0,70 - 1,06) 0,1546sistemica (endpoint secondario) 323 383 0,83 (0,72 - 0,97) 0,0172FEMARA - RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO 8- FemaraN="4"003
TamoxifeneN="4"007
Hazard Ratio P1(95 % IC)Carcinoma mammario controlaterale(invasivo) (endpoint secondario)IC = intervallo di confidenza,
19 31 0,61 (0,35 - 1,08) 0,09101 Logrank test, stratificato per l’opzione randomizzazione e per l’uso della chemioterapia adiuvanteTabella 3 Sopravvivenza libera da malattia e sopravvivenza globale per stato linfonodale e perprecedente chemioterapia adiuvante(ITT population) Hazard Ratio, IC 95% per hazard ratio p1Sopravvivenza libera da malattiaStato linfonodale- Positivo- Negativo Precedente chemioterapia adiuvante- Si- NoSopravvivenza globaleStato linfonodale- Positivo- NegativoPrecedente chemioterapia adiuvante- Si- NoSopravvivenza libera da malattia a distanzaStato linfonodale- Positivo- NegativoPrecedente chemioterapia adiuvante- Si- NoIC = intervallo di confidenza1 livello di significatività –modello Cox
0,71 (0,59 - 0,85)0,98 (0,77 - 1,25)0,72 (0,55 - 0,95)0,84 (0,71 - 1,00)0,81 (0,63 - 1,05)0,88 (0,59 - 1,30)0,76 (0,51 - 1,14)0,90 (0,71 - 1,15) 0,67 (0,54 - 0,84)0,90 (0,60 - 1,34)0,69 (0,50 - 0,95)0,75 (0,60 - 0,95)
0,00020,88750,01780,04350,11270,50700,18480,3951 0,00050,59730,02420,0184FEMARA - RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO 9- Tabella 4 Analisi “primary core”: endpoints di efficacia secondo l’opzione dirandomizzazione ai gruppi in monoterapia (ITT population) Endpoint Opzione Statistica Letrozolo TamoxifeneSopravvivenza libera da malattia(Endpoint primario,definizione da protocollo)
1 Eventi / n 100 / 1546 137 / 1548 HR (IC 95%), P 0,73 (0,56 - 0,94), 0,01592 Eventi / n 177 / 917 202 / 911HR (IC 95%), P 0,85 (0,69 – 1,04), 0,1128Globale Eventi / n 277 / 2463 339 / 2459HR (IC 95%), P 0,80 (0,68 - 0,94), 0,0061 Sopravvivenza libera damalattia (con esclusione di tumori secondari)
1 Eventi / n 80 / 1546 110 / 1548HR (IC 95%), P 0,73 (0,54 – 0,97), 0,02852 Eventi / n 159 / 917 187 / 911HR (IC 95%), P 0,82 (0,67 - 1,02), 0,0753Globale Eventi / n 239 / 2463 297 / 2459HR (IC 95%), P 0,79 (0,66 – 0,93), 0,0063 Sopravvivenza libera damalattia a distanza(endpoint secondario)
1 Eventi / n 57 / 1546 72 / 1548HR (IC 95%), P 0,79 (0,56 - 1,12), 0,19132 Eventi / n 98 / 917 124 / 911HR (IC 95%), P 0,77 (0,59 - 1-00), 0,0532Globale Eventi / n 155 / 2463 196 / 2459HR (IC 95%), P 0,78 (0,63 - 0,96), 0,0195 Sopravvivenza globale(endpoint secondario)
1 Eventi / n 41 / 1546 48 / 1548 HR (IC 95%), P 0,86 (0,56 – 1,30), 0,46172 Eventi / n 98 / 917 116 / 911HR (IC 95%), P 0,84 (0,64 - 1,10), 0,1907Globale Eventi / n 139 / 2463 164 / 2459HR (IC 95%), P 0,84 (0,67 - 1,06), 0,1340P-value si basa su logrank test, stratificato per ciascuna opzione di randomizzazione per l’uso della chemioterapia adiuvante e per l’analisi globale per l’opzione randomizzazione e per l’uso della chemioterapia adiuvante La durata mediana del trattamento (popolazione valutata per la sicurezza) era di 25mesi, il 73% delle pazienti è stato trattato per più di 2 anni, il 22% delle pazienti per piùdi 4 anni. La durata mediana del follow up era di 30 mesi sia per letrozolo sia per tamoxifene.FEMARA - RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO 10- Eventi avversi che potrebbero essere correlabili al farmaco in studio sono stati riportatinel 78% delle pazienti trattate con letrozolo rispetto al 73% delle pazienti trattate con tamoxifene.
Gli eventi avversi più comuni che si sono manifestati con Femara sono stati vampate di calore, sudorazione notturna, artralgia, aumento di peso corporeo e nausea.Di questi solo l’artralgia si manifestava significativamente con una frequenza maggiore nel braccio Femara rispetto a tamoxifene (20% vs 13% per tamoxifene).
Il trattamento con Femara è stato associato ad un più alto rischio di osteoporosi (2,2% vs 1,2% con tamoxifene).
Complessivamente, indipendentemente dalla causalità, sono stati riportati,in qualsiasi momento dopo la randomizzazione, eventi cardiovascolari/cerebrovascolari per proporzioni analoghe di pazienti in entrambi i gruppi di trattamento (10,8% per letrozolo, 12,2% per tamoxifene).
Tra questi, sono stati riportati eventi tromboemboliciin misura significativamente meno frequente con Femara (1,5%) rispetto a tamoxifene(3,2%) (P<0,001) mentre l’insufficienza cardiaca è stata riportata in misura significativamente più frequente con Femara (0,9%) rispetto a tamoxifene (0,4%)(P=0,006). Tra le pazienti con valori basali di colesterolo totale sierico compresi nell’intervallo di normalità, si è osservato un aumento del colesterolo totale sierico superiore a 1,5 volte il limite superiore normale nel 5,4% delle pazienti nel braccio Femara rispetto all’1,1% nel braccio tamoxifene. Trattamento adiuvante dopo terapia standard con tamoxifeneIn uno studio multicentrico, in doppio cieco, randomizzato, controllato verso placebo che ha coinvolto più di 5100 pazienti in postmenopausa con carcinoma della mammella con recettori positivi o sconosciuti, pazienti libere da malattia dopo il completamento della terapia adiuvante con tamoxifene (da 4-5 a 6 anni) sono state randomizzate al trattamento con Femara o a placebo.Un’analisi aggiornata effettuata ad un follow-up mediano di circa 39 mesi (il 70% delle pazienti era stato seguito per almeno 3 anni) ha evidenziato che Femara riduce del 44%il rischio di recidiva rispetto a placebo (hazard ratio 0,56; P<0,00001). Il beneficio statisticamente significativo a favore di letrozolo nel DFS, è stato osservato indipendentemente dallo stato linfonodale (linfonodi negativi: hazard ratio 0,49; P=0,0004; linfonodi positivi: hazard ratio 0,58, P=0,00007).Per la sopravvivenza globale, obiettivo secondario dello studio, è stato riportato un totale di 224 decessi (109 nel gruppo Femara, 100 nel gruppo placebo e 15 nel gruppo che ha fatto lo “switch” da placebo a Femara).
Complessivamente non è stata rilevata una differenza significativa tra i trattamenti in termini di sopravvivenza globale (hazard ratio 0,80; P=0,10).In questo aggiornamento, (durata mediana del follow up era di 3 anni) i risultati del sottostudio per la valutazione della densità minerale ossea (BMD) (222 pazienti arruolate) hanno rilevato che, a 3 anni, rispetto al basale, le pazienti in trattamento con letrozolo avevano maggiori diminuzioni della densità minerale ossea (BDM) totale dell’anca (diminuzione mediana del 4% nella densità minerale ossea (BMD) rispetto ad una diminuzione mediana del 1,7% nel gruppo placebo (P=0,131, corretto per l’uso di bifosfonati, P=0,645). Le pazienti in trattamento con letrozolo avevano una diminuzione maggiore della densità minerale ossea della colonna lombare anche se non significativamente diversa. Nel sottostudio per la valutazione della densità minerale ossea (BMD) è stata obbligatoria l’assunzione concomitante di supplementi di calcio edi vitamina D.FEMARA - RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO 11- Nello stesso aggiornamento, (durata mediana del follow up era di 47 mesi) i risultati delsottostudio per la valutazione dei lipidi (310 pazienti arruolate) non hanno mostrato alcuna differenza significativa tra il gruppo Femara e il gruppo placebo nei valori di colesterolo totale o in alcuna frazione lipidica. Nell’analisi aggiornata, nel braccio Femara il 7,7% delle pazienti aveva riportato durante il trattamento eventi avversi cardiovascolari rispetto al 6,1% nel braccio placebo.
Tali eventi comprendono infarto del miocardio (Femara 0,8%, vs placebo 0,6%); angina che necessita di intervento chirurgico (0,6% in entrambi i bracci di trattamento); peggioramento o angina di nuova insorgenza (Femara 1,3% vs placebo 1,0%); eventi tromboembolici (Femara 0,6% vs placebo 0,3%) e accidente cerebrovascolare (Femara 1,0% vs placebo 0,7%).Non sono state osservate differenze significative nei punteggi riassuntivi relativi agli aspetti fisici e mentali suggerendo che complessivamente, il trattamento con letrozolo non ha peggiorato la qualità di vita rispetto al placebo.
Nella valutazione delle pazienti sono state osservate differenze in favore di placebo in particolare per la funzionalità fisica, il dolore corporeo, la vitalità e gli aspetti sessuali e vasomotori.Anche se statisticamente significative queste differenze non sono state considerate clinicamente rilevanti. Trattamento di prima linea:In donne in post-menopausa con carcinoma mammario avanzato è stata condotta una sperimentazione clinica, controllata e in doppio cieco, confrontando Femara (letrozolo)2,5 mg e tamoxifene 20 mg come terapia di prima linea. Su una popolazione di 907 pazienti, letrozolo è risultato superiore a tamoxifene per quanto riguarda il tempo alla progressione (end-point primario) e le risposte obiettive globali, il tempo al fallimento del trattamento ed il beneficio clinico.I risultati ottenuti sono riassunti nella Tabella 5: Tabella 5 - Risultati (follow-up mediano = 32 mesi)
VariabileStatisticaFemara TamoxifeneN="4"53 N = 454Tempo alla progressioneMediana(IC 95%) Hazard ratio(IC 95%)p9-4 mesi 6-0 mesi(8-9 – 11-6 mesi) (5-4 – 6-3 mesi) 0.78(0.62 – 0.83)<0.0001Risposta obiettiva al tumoreRC+RP(IC 95%) Odds ratio(IC 95%)p145 (32%) 95% (21%)(28 - 36%) (17 – 25%)1.78(1-32 – 2-40)0.0002Beneficio clinicoRC+RR+NC>24settimaneOdds ratio(IC 95%)p226 (50%) 173 (38%) 1.62(1-24 – 2-11)0.0004
FEMARA - RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO 12- Tempo al fallimento deltrattamento
Mediana(IC 95%) Hazard ratio(IC 95%)
9-1 mesi(8-6 – 9-7 mesi)
0.73(0.64 – 0.84)
5-7 mesi(3-7 – 6-1 mesi) p <0.0001 Il tempo alla progressione di malattia è stato significativamente maggiore così come lapercentuale di risposte è stata più elevata per il gruppo di pazienti trattate con letrozolo rispetto a quelle trattate con tamoxifene sia nel caso di tumori con stato recettoriale positivo sia nel caso di stato recettoriale sconosciuto. Similmente, il tempo alla progressione di malattia è stato significativamente maggiore e la percentuale di risposte significativamente più elevata per letrozolo indipendentemente dal fatto che fosse stata somministrata una terapia adiuvante antiestrogenica. Il tempo alla progressione di malattia è stato significativamente maggiore per letrozolo indipendentemente dal sito dominante di malattia.
Il tempo mediano alla progressione di malattia è stato di quasi due volte maggiore nelle pazienti con sede di malattia solo ai tessuti molli (mediana di12.1 mesi per Femara rispetto a 6-4 mesi per tamoxifene) e nelle pazienti con metastasi viscerali (mediana di 8-3 mesi per Femara rispetto a 4-6 mesi per tamoxifene).La percentuale di risposte è stata significativamente maggiore per Femara nelle pazienti con sede di malattia solo ai tessuti molli (50% per Femara e 34% per tamoxifene) e nelle pazienti con metastasi viscerali (28% per Femara e 17% per tamoxifene).Il disegno dello studio permetteva alle pazienti di effettuare alla progressione di malattia il cross-over all'altro trattamento o l'interruzione dello studio.
Approssimativamente il 50% delle pazienti ha eseguito il cross-over che è stato di fatto completato entro 36 mesi.
Il tempo mediano al cross-over è stato di 17 mesi (da Femaraa tamoxifene) e di 13 mesi (da tamoxifene a Femara).La sopravvivenza globale mediana per Femara come trattamento di prima linea del carcinoma mammario in stadio avanzato è risultata di 34 mesi rispetto a 30 mesi per tamoxifene (logrank P=0,53, non significativo).
Femara ha dimostrato un vantaggio in sopravvivenza fino ad almeno 24 mesi. La percentuale di sopravvivenza a 24 mesi è stata del 64% nel gruppo trattato con Femara e del 58% nel gruppo trattato con tamoxifene.
La mancanza di un vantaggio per Femara sulla sopravvivenza globale può essere spiegata con il disegno cross-over dello studio.La durata totale della terapia endocrina (tempo alla chemioterapia) è stata significativamente maggiore per Femara (mediana di 16,3 mesi, IC 95%: 15-18 mesi) rispetto a tamoxifene (mediana di 9,3 mesi, IC 95%: 8-12 mesi) (logrank P=0,0047). Trattamento di seconda linea:In pazienti in postmenopausa con carcinoma mammario in fase avanzata, precedentemente trattate con antiestrogeni, sono state condotte due sperimentazioni cliniche, controllate, di confronto tra due dosi di letrozolo (0,5 mg e 2,5 mg) e, rispettivamente, megestrolo acetato e aminoglutetimide.Per quanto riguarda il tempo di progressione della malattia, non è emersa una differenza statisticamente significativa tra letrozolo (2,5 mg) e megestrolo acetato (P=0,07).
Complessivamente si sono osservate differenze statisticamente significative a favore del letrozolo (2,5 mg) rispetto al megestrolo acetato per quanto riguarda il grado di rispostaFEMARA - RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO 13- obiettiva del tumore (24% versus 16%; P=0,04) e la durata dell’effetto terapeutico(P=0,04).
La sopravvivenza globale non è risultata statisticamente significativa tra i due gruppi (P=0,2).Nel secondo studio, il grado di risposta non è risultato statisticamente significativo tra letrozolo (2,5 mg) e aminoglutetimide (P=0,06). Il letrozolo (2,5 mg) è risultato statisticamente superiore all’aminoglutetimide per quanto riguarda il tempo alla progressione (P=0,008), la durata dell’effetto terapeutico (P=0,003) e la sopravvivenza globale (P=0,002).
05.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento Il letrozolo viene assorbito rapidamente e completamente dal tratto gastroenterico (biodisponibilità media assoluta: 99,9%).
Il cibo riduce lievemente la velocità di assorbimento (tmax mediano: 1 ora a digiuno rispetto a 2 ore dopo il pasto; e Cmax: 129  20,3 nmol/l a digiuno rispetto a 98,7  18,6 nmol/l dopo il pasto), ma l’entità dell’assorbimento (AUC) non varia.
Si ritiene che tale modesto effetto sulla velocità di assorbimento non abbia rilevanza clinica e pertanto il letrozolo può essere assunto indipendentemente dai pasti. Distribuzione Il legame del letrozolo alle proteine plasmatiche è di circa 60%, di cui la maggior parte (55%) è legata all’albumina.
La concentrazione negli eritrociti è pari a circa l’80% del livello plasmatico.
Dopo la somministrazione di 2,5 mg di letrozolo marcato con 14C circa l’82% della radioattività plasmatica è rappresentato dal composto immodificato; pertanto, l'esposizione sistemica ai metaboliti è bassa.
Il letrozolo si distribuisce rapidamente e diffusamente nei tessuti.
Il suo volume di distribuzione apparente allo steady-state è di circa 1,87  0,47 l/kg. Metabolismo ed eliminazione La principale via di escrezione del letrozolo è rappresentata dalla clearance metabolica con formazione di un metabolita farmacologicamente inattivo, il carbinolo (CLm = 2,1 l/h).
Tale clearance è tuttavia relativamente lenta rispetto al flusso sanguigno epatico (circa 90 l/h).
E’ stato documentato che gli isoenzimi 3A4 e 2A6 del citocromo P450 sono in grado di convertire il letrozolo in questo metabolita.
La formazione di metaboliti minori e l'escrezione diretta per via renale e fecale hanno un ruolo di secondo piano nell’ambito della escrezione globale del letrozolo.
Dopo la somministrazione di 2,5 mg di letrozolo marcato con 14C a volontarie sane in postmenopausa, l’88,2  7,6% della radioattività è stata recuperata nelle urine ed il 3,8%  0,9% nelle feci entro 2 settimane.
Almeno il 75% della radioattività recuperata nelle urine fino a 216 ore (84,7  7,8% della dose) è stato attribuito al glucuronide del metabolita carbinolo, circa il 9% a due metaboliti non identificati ed il 6% a letrozolo immodificato. L’apparente emivita plasmatica di eliminazione terminale è di circa 2 giorni.
Dopo la somministrazione giornaliera di 2,5 mg lo steady-state è stato raggiunto entro 2.6 settimane.
Le concentrazioni plasmatiche allo steady-state sono circa 7 volte più elevate delle concentrazioni rilevate dopo una singola somministrazione di 2,5 mg, mentre sono da 1,5 a 2 volte più alte rispetto ai valori allo steady-state previsti in base alle concentrazioni rilevate dopo una dose unica; questo suggerisce che vi è una lieve mancanza di linearità della farmacocinetica del letrozolo dopo la somministrazione FEMARA - RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO 14.
giornaliera di 2,5 mg.
Dato che i livelli allo steady-state vengono mantenuti nel tempo, si può concludere che non vi è accumulo continuo di letrozolo. L’età non ha avuto alcuna influenza sulla farmacocinetica del letrozolo. Popolazioni speciali Nell’ambito di uno studio in 19 volontarie con vari gradi di funzionalità renale (clearance della creatinina delle 24 h 9.116 ml/min) non sono state rilevate modificazioni della farmacocinetica del letrozolo dopo una singola somministrazione di 2,5 mg.
In uno studio simile su soggetti con vari gradi di funzionalità epatica, i valori medi di AUC, nelle volontarie con una moderata compromissione della funzionalità epatica (classe B secondo la scala Child-Pugh) sono stati superiori del 37% rispetto a quelli dei soggetti normali, ma ancora entro i limiti osservati in soggetti senza compromissione della funzionalità epatica.
La farmacocinetica di letrozolo è stata valutata in uno studio di confronto in cui, dopo somministrazione di una dose singola orale in 8 soggetti di sesso maschile con cirrosi epatica e insufficienza epatica grave (classe C secondo la scala Child-Pugh) e in volontari sani (N=8), l'area sotto la curva (AUC) e l'emivita (t½) sono aumentate rispettivamente del 95 e 187%.
Pertanto, Femara deve essere somministrato in queste pazienti con cautela e dopo attenta considerazione del potenziale rapporto rischio/beneficio